良医论道

概念：
噬血细胞综合征英文称为Hemophagocytic syndrome （HPS），较为正式的说法则称为Hemophagocytic Lymphohistiocytosis（HLH），中文翻译为嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症，本文为方便写作，此后均称为HLH。
噬血细胞综合征最早由Scott与Robb-Smith在1939年描述在《柳叶刀》杂志上，当然他们用的名词叫Histiocytic Medullary Reticulosis（组织细胞性髓性网状细胞增生症）[1]，三十年后，Rappaport进一步将之当成恶性种瘤之一种，称为Malignant Histiocytosis（恶性组织细胞增生症）[2]，十年后，Risdall等人将病毒感染跟它联系起来[3]，随后，人们逐渐认识到它是人免疫系统针对一系列因素（包括感染、基因缺陷、与恶性肿瘤）的不适当却较为普遍的反应。
因为基因缺陷或者先天性因素而导致的称为Familial HLH（FHLH），而其它类型称为继发性HLH（Secondary HLH，SHLH）。尽管HLH是一种罕见疾病，但由于近年来基因研究发展迅速，而HLH的诊治跟基因手段紧密相连，又跟很多致病因素相关，针对它的研究还是很活跃的，发展较快。由于我针对的是普通读者而不是专业人员，本文的写作主要依据于三篇文献[4-6]，试图做一些常识性的医普，而不是深入讨论相关细节。
机理：
HLH的主要病理机制是异常的血液中的吞噬细胞增生（包括变异的T淋巴细胞与巨噬细胞）并针对血液中的正常成分红细胞、白细胞、血小板等吞噬破坏，增生的组织细胞在骨髓、肝、脾、淋巴结等脏器很明显（这是为什么一开始被称为组织细胞增生症）。
临床表现：
HLH的临床表现以Fisman[4]总结得最为精确简洁，在此我复制他原文中的相应表格：

临床表现
发生率

发热
60-100%

脾增生肿大
35-100%

肝肿大
39-97%

淋巴腺异常
17-52%

皮疹
3-65%

神经系统体征
7-47%

实检室检查

贫血
89-100%

血小板减少
82-100%

中性粒细胞减少
58-87%

血甘油三酯增多
59-100%

低纤维蛋白原血症
19-85%

高胆红素血症
74%

诊断与鉴别：
这里简述取自Verbsky与Grossman[5]文章的表2。
原发性HLH包括：

FHLH
Chediak Higashi syndrome
Griscelli’s syndrome 格瑞氏舍里综合征
X－连锁淋巴细胞增生症(XLP)
Wiskott-Aldrich syndrome (WAS)威－奥综合征

继发性HLH包括：

病毒感染引起的HLH
疱疹病毒引起的HLH（EBV，CMV，HHV-6，HHV-8，VZV，HSV）
爱滋病毒引起的HLH
细小病毒属病毒，腺病毒，肝炎病毒
其它微生物感染引起的HLH：细菌、真菌、螺旋体感染
恶性肿瘤引起的HLH
自身免疫性疾病诱发的巨噬细胞激活综合征（包括SOJRA青少年系统性风湿病、系统性红瘢狼疮、肌腱炎性关节炎等）

诊断标准：
2004年组织细胞学会的诊治标准（主要针对原发性家族性HLH，但对继发性HLH有极大借鉴意义）。依据文献[5]翻译整理：
诊断标准为（1）或者（2）
（1）分子生物学诊断与HLH相符合（PRF基因突变、UNC13D/MUNC13-4突变、SAP突变、RAB27A突变－格氏综合征、CHS1/LYST突变－Chediak Higashi综合征等）
（2）下列症状体征的5条以上

发热
脾大
血细胞减少（超过2种细胞系；血红蛋白≤9g/dL（小于四周婴儿则为10g/dL以下）血小板低于10万/μL；中性粒细胞〈1000/μL）
血甘油三脂增多（265mg/dL或以上）或者低纤维蛋白原血症（150mg/dL或以下）
无相应恶性肿瘤的在骨髓、脾、及淋巴结中观察到血细胞吞噬现象
天然杀敌细胞的细胞毒性缺乏或丧失
高铁蛋白血症（500ng/mL及以上）
可溶性CD25的增加（IL-2Rα链；2400U/mL及以上）

治疗：
治疗的手段主要包括：支持治疗，针对继发性的HLH的病因治疗，化疗（杀灭抑制增生的吞噬细胞），免疫抑制剂，以及基因治疗（进一步发展中）。针对普通读者这里从简，专业人员请参照所附相关文献。
文献：
1. Scott RB, Robb-Smith AHT. Histiocytic medullary reticulosis. Lancet 1939;ii:194–8.
2. Rappaport H. The clinical and biologic significance of recent observations concerning the spread of Hodgkin’s disease. Rev Fr Etud Clin Biol 1969;14:449–50.
3. Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, et al. […]

一位网友传来一则关于噬血细胸综合征的报道（见附一），他有如下问题：
我想了解的问题：1.江苏这种状况，发病率是不是高了，算不算蔓延？2.估计死亡率是多少，我关心有无瞒报，少报现象。3.这病和禽流感及沙士的关系。4. 你对报道中2个病例的看法。
问题一：发病率与江苏情况
由于噬血细胞综合征是一种罕见疾病，关于它的流行病资料不多，文献中都采用1991年来自瑞典的报道，即儿童中每一百万人中有1.2个病例，这是指原发性的噬血细胞综合征，而原发性与继发性的病例殊难鉴别诊断，原发性的该病主要是家族性噬血细胞综合征，但高达60%并没有相应基因变异，无论是原发性，还是继发性，均常伴有前期感染，基于这样的考虑，我觉得人群发病率估计在百万分之一比较适当（因为成人发生率应该更低）。
不过，在亚洲人口中或许会高一些，缺乏流行病流查资料，只能用大宗个案分析推算。在中国人群中，从1986-1989年三年中国立台湾大学收集到10个儿童原发性病例，于1991年报道在《美国临床病理学》杂志上。同样是这个大学的研究人员，在1994年又在台湾医学会杂志（《台湾医志》）上报道了23个病例，包括了其它类型的病例。1992年香港依丽沙白女王医院报道了四年间收集的40个病例，其中包括名型噬血细胞综合征，该研究小组又于1996年报道了10年间的43个继发性噬血细胞综合征（RHS）病例，其中37个病例大于20岁，代表了所有病例的40%，也就是说10年间该院收治了108个病人，平均均每年11个。该医院是香港几家主要医院之一，应当说是接收此类病人的终极医院，估计香港所有的此类病例在此数据的3倍左右，也就是说香港人口中此类病例发生率可能高达百万分之5.可能高于台湾，此据也可能包含有外地到香港就诊的病例，高估了当地的发生率。
江苏省总人口7600万，与香港差不多，一年中发生该病的病例要分配到省人民医院、当地高校医院、以及部队医院，省人民医院可能与依丽沙白女王医院类似，年收治此病的机率在10个左右，在短时间内江苏省人民医院就收治超过10个以上的病例，明显异常，值得公共卫生部门开展及时的调查。
问题二：死亡率
基于有限的事实，我无法判断当地是否有少报、不报、乱报的现象。
噬血细胞综合征是一种致命性的疾病状态。劳永乐医生提供的数据过于乐观，那是在有适当治疗条件下的死亡率。对于继发于恶性疾病比如肿瘤等，原发性疾病就是致死性的，比如王医生等人在1996年的报道中，其中65%的病人有恶性淋巴瘤。原发性的噬血细胞综合征，无适当治疗，确诊后平均只有不到两个月的寿命，即使适当治疗，只有大约10%的人有超过5年的寿命。成人预后不如儿童及小孩。来自台湾的个案系列，1991年陈医生等人的报道，患者从发热到死亡平均只有16天，后续1994的报道中，70%的人在诊断后10周内死亡。由于国内医疗条件的差异，我觉得患者的预后只会比上述结果更差。
因感染而继发的噬血细胞综合征如果原发疾病不得到控制，其死亡率仍然很高，但一旦原发性疾病控制了，预后则明显改善，噬血细胞综合征会自发缓解消失。但症状严重时，仍然要积极针对各类吞噬细胞进行治疗。
问题三：感染、禽流感、与SARS
感染跟噬血细胞综合征的关系错综复杂。首先原发性的疾病很多为感染所诱发，而感染包括病毒、细菌、分枝干菌、螺旋体、真菌、寄生虫，都可能导致这样的临床表现。我把Fisman系统整理的各种感染原列举如下，涉及感染源众多，不一一翻译解译。
病毒（Viruses）：Adenovirus、Cytomegalovirus、Dengue、Epstein-Barr、Hepatitis A-C、Herpes simplex、HIV、Human herpesvirus-6/8、Influenza A (antigenic type H1N1)、Measles、Parainfluenza type III、Parvovirus B-19、Rubella、Varicella zoster
细菌（Bacteria）：Bacterial sepsis syndrome、Brucella melitensis、Chromobacterium violaceum、Chlamydia psittaci、Chromobacterium violaceum、Chlamydia psittaci、Coxiella burnetii、Ehrlichia sp.、Mycoplasma pneumoniae、Orientia tsutsugamushi、Rickettsia conorii、Salmonella Typhi
分枝干菌属（Mycobacteria）：M. avium complex、Mycobacteria tuberculosis
螺旋体（Spirochetes）：Borrelia burgdorferi、Leptospira sp.、Treponema pallidum
真菌（Fungi）：Aspergillus sp.、Candida albicans、Cryptococcus neoformans、Histoplasma capsulatum、Penicillium marneffei、Pneumocystis carinii、Trychophyton beigelii
寄生虫（Parasites）：Babesia microti、Leishmania sp.、Plasmodium falciparum、Toxoplasma gondii、Strongyloides stercoralis
关于禽流感，有来自瑞典的学者Henter等人在《柳叶刀》（367（9513）870-3 2006）发表了一篇研究将之与噬血细胞综合征相连，针对菌株（H5N1)的感染，常引起继发性噬血细胞综合征，如果适当治疗噬血细胞综合征，死亡率可以从50%下降到10%。
关于SARS，我没有收集到任何与噬血细胞综合症相关的文献。不过我认为劳医生的说法是可信的，继发性噬血细胞综合症更象一个感染得不到适当控制而产生的免疫混乱后果。
问题四：我针对文中两个病例的看法
针对朱先生的弟弟：我对朱先生的弟弟的遭遇表示万分同情，简而言之，他没有得到适当治疗，但我不以为朱先生或者任何人可以依照我的这一说法发起医疗过失诉讼，因为这种过失是系统性的，针对噬血细胞综合症这种罕见疾病，中国可能不太容易找到可以合理诊治的医院，包括北京与上海的中国顶级医院。诊治噬血细胞综合征考验医院的软硬实力，二者，在中国的绝大多数医院中都不具备，大多数的实验室检查，尤其是基因检查，中国的三甲级医院都可能做不出来。当然，单纯依据临床表现，中国医院也能进行是否患有此病的诊断，不过，治疗过程的监控与进行治疗要求的诊断细节，远不是判断是否属于什么疾病就完了的。
噬血细胞综合征到最后破坏全身几乎所有的器官系统，当然最后受损的是免疫系统，免疫系统发疯攻击自身组织，当然就不管细菌入侵了，患者死于败血症比较常见。尽管这是事实，但在医学发展到现在，给患者死亡诊断上只下败血症的诊断是严重的失职，或者说是专业忽悠，败血症是一种疾病的终极表现，很大程度上算是后果，而不是病因。这种诊断是60年前下的，于此20-30年后就不太适当了。
文中提及的小孩是原发性噬血细胞综合征的可能性更大了，但没有更多的资料判断。在中国，此类病人的命运是注定了的。我只能再次表达同情，原发性的噬血细胞综合征是一种可伴有基因缺陷的疾病，大多数的检查治疗手段不是一般中国医院（包括三甲医院）具备的。
中国的医疗危机其实并不在财务上，而是在服务体系，噬血细胞综合征这样的复杂疾病就充分体现了中国医院及医生的无能。稍后我会对此病进行简单介绍并提供参考文献。
附一：网友传来文章：
噬血细胞综合症在江苏蔓延
（自由亚洲电台记者冯日遥报导）病毒对人体破坏力和沙士一样严重的罕见传染病“噬血细胞综合症”，目前正在江苏省一些地区蔓延。南京市的江苏省人民医院今年从省内多个乡镇收治了大批严重的噬血细胞综合症患者。有病人家属指近月来每天见到新症入院及死亡个案，并指责医院延误诊治及将死亡病例隐瞒。有医生承认医院近日收症太多有人满之患，有些病患者暂时未能转送过来。
南京市民朱先生，周三向记者指，他弟弟因为持续高烧不退，上月中送入江苏省人民医院接受治疗，但期间院方一直查不到病因，眼见弟弟每日祇靠吊营养液维持生命，接受多项辅助治疗病情都无好转，本月中更因身体多个器官哀竭致死，朱先生指摘院方延误救治。他说：
“他刚进院时，都还有知觉是清醒的，其后一直仍在发高烧，肝脾都肿大，病况愈来愈差，很糟糕，后来昏迷不醒。医院说，查不到病因，他们根本没有对症下药。到弟弟多个器官差不多都出现衰竭后，院方才说他患上什么噬血细胞综合症，那时弟弟已经无药可救。”
朱先生说，弟弟住院期间他每日下班后都前往探望，见到医院每日都有人患上噬血细胞综合症入院，大部份情况都十分严重，除了他弟弟外，已有多名病人死亡，但院方却从没有对外公布事件，令朱先生感到十分气愤。他说：
“院方说我弟弟是感染了什么病毒，引发噬血细胞综合症死亡，但他们祇说他是败血病致死，令我一直感到十分疑惑，为何死亡证会如此写，他们是在隐瞒，再者，我每日到医院探望弟弟，见到病房满是这个病的病患者，更有些已经死亡被推出病房了，我弟弟祇是一个农民，我十分不明白他为何会患上这个病。”
《南京日报》周二刊登江苏省人民医院内科兼血液科副主任仇红霞的访问指出，今年以来已连续收治了八宗严重的噬血细胞综合症的患者，她指患者都会出现发高烧、肝脾肿大，更会迅速引起出血，多个器官功能哀竭等并发症。但仇红霞指，至今院内还没有死亡个案。
报导又引述了两个病例，其中一名19岁的苏北农村女孩，她今年2月突然开始发高烧，持续一个月不退，在当地医院找不到原因，江苏省人民医院血液科为她抽骨髓化验后，指她感染了葡萄球菌，引发败血病，而败血病又令她患上噬血细胞综合症，至今仍在医院接受治疗。另一宗留院个案为60岁的李先生，他发病初期多日高烧不退，多间医院都查不出病因，直至出现呼吸衰竭，心脏哀竭等严重症状送院抢救。
记者多次致电仇红霞的办公室，但电话一直没有人接听。记者其后接触到医院血液科病房的周医生，她向记者证明院内确有噬血细胞综合症死亡的个案，而近日入院个案大量增加。她说：“最近因为这个综合症入院的人有很多，有些病患者更因为没有位，暂时未能送过来，仍在等候中。”
记者：“为何近日特别多病患者？病因是什么？有无死亡个案？”
周医生：“是有死亡的，最近那个死亡的是个小孩，祇有十几岁的，大部份患者是受到病毒感染，但什么病毒不清楚，究竟有多少个死亡个案，这个我很难说，因为没有统计。”
周医生又说，院内有十多名危重的病患者，他们身体都出现免疫异常，导致体内某些不良细胞不断增殖，他们不断吞噬血液中的正常细胞和血小板，更在人体各个器官蔓延。
至于院方有无将患者人数暴增及死亡个案上报，周医生指，她们已发出有关的死亡证，至于院方是否有上报，她就不太清楚。她又说，因为院方未有统计病患者数目，所以她无法告诉记者确实的感染人数。
南京市卫生局值班人员向记者表示，不能肯定院方有否上报相关的感染数字及死亡个案。他说：“这个情况我未有掌握，在我来说，我不知道有这回事，但详情你可以明早致电医证科查问罢。”
记者再致电江苏省卫生厅，了解省内噬血细胞综合症的感染情况，但值班员指他们没有相关统计数字，又指他是新来的，对有关情况不清楚，拒绝回应记者提问。
香港传染病专科医生劳永乐指，噬血细胞综合症在临床上非常罕见，而死亡率高达五成七，劳永乐指，当地那么短时间内病例暴升，及有死亡个案，当局应尽速查明病毒源头。他说：可以促发那么严重的综合症，病毒包括H5N1及沙士，因为病毒很凶猛，可以令人体多个器官衰竭致死，那么短时间内，当地爆发这个传染病，我认为当中存在延误诊断所致，应该查明病毒源头。
据香港威尔斯医院的数字显示，由1991年起至2006年的15年间，本港发生7宗噬血细胞综合症病例，其中4人死亡。
附二：文献（为感兴趣的人提供，所以不在文中详引出）：
Chang, C. S., Wang, C. H., Su, I. J., Chen, Y. […]